Význam materského haplotypu KIR AA a fetálneho HLA-C2 v reprodukčnej medicíne

Zdroj: Cuadrado-Torroglosaet al., Maternal-Fetal Compatibility in Recurrent Pregnancy Loss. J Clin Med. 2024 Apr 19;13(8):2379. Upraveno

Materský haplotyp KIR AA a jeho interakcia s fetálnym HLA-C2 sa ukazujú ako významné faktory ovplyvňujúce reprodukčné výsledky, najmä v prípadoch opakovaného zlyhania implantácie (RIF), opakovaných potratov (RPL) a komplikácií tehotenstva, ako je preeklampsia. Táto interakcia medzi materskými imunitnými receptormi a fetálnymi antigénmi, podľa niektorých vedeckých štúdií, ovplyvňuje vývoj placenty a môže tak určovať stratégiu liečby neplodnosti v rámci IVF.

Biologický mechanizmus interakcie KIR-HLA

Na rozhraní medzi matkou a plodom prebiehajú zložité imunitné interakcie, kde uterinné NK bunky (uNK) exprimujúce receptory KIR (killer immunoglobulin-like receptors) interagujú s fetálnymi trofoblastovými bunkami nesúcimi antigény HLA-C. Medzi kľúčové poznatky patria:

• KIR AA haplotyp: Je charakteristický prevahou inhibičných receptorov (KIR2DL1) a absenciou aktivačných KIR, ako je KIR2DS1.

• HLA-C2: Podskupina fetálneho antigénu, ktorá silne viaže inhibičný receptor KIR2DL1

• Patogénna interakcia: Ak matka s KIR AA haplotypom nesie plod s HLA-C2, dochádza k nadmernej inhibícii na úrovni interakcie medzi uNK a bunkami trofoblastu, čo obmedzuje inváziu trofoblastu a vedie k defektnej placentácii. Tento mechanizmus je spojovaný s:

  • vyšším rizikom potratu pri IVF cykloch. Podľa niektorých štúdií až o 50% oproti kontrolnej skupine 

  • 2,4x vyšším rizikom preeklampsie, čo je stav charakterizovaný vysokým krvným tlakom a poškodením orgánov, najmä obličiek, ktorý môže ohroziť zdravie matky i plodu. Preeklampsia často vedie k nutnosti predčasného ukončenia tehotenstva a je spojená so zvýšeným rizikom komplikácií počas pôrodu

  •  vyšším výskytom rastovej reštrikcie plodu vedúcemu k nedostatočnému rastu dieťaťa v maternici, čo môže spôsobiť nízku pôrodnú hmotnosť, zvýšené riziko predčasného pôrodu a dlhodobé zdravotné komplikácie, akými sú poruchy vývoja a oslabená imunita

    
    

Klinické údaje z reprodukčných štúdií

Klinické výsledky u pacientiek s KIR AA pri transfere jedného embrya popisujú:

• Vyššiu početnosť tehotenstiev s darkyňami oocytov s genotypom HLA-C1/C1 oproti darkyniam s neznámym HLA-C genotypom

• Vyššiu incidenciu potratov po transfere embrya s neznámym genotypom darkyne s HLA-C oproti darkyniam s genotypom HLA-C1/C1.

• Všeobecne vyššie šance na potrat u pacientiek s KIR AA po IVF

Vyšetrenie KIR / HLA-C  v rámci IVF

Na základe vyššie uvedených pozorovaní a klinických štúdií môže zavedenie testovania KIR-HLA-C pomôcť pri:

Personalizovanom výbere embryí

• Uprednostnenie embryí HLA-C1/C1 pre pacientky s KIR AA môže zvýšiť úspešnosť implantácie, znížiť potratovosť plodu a riziko preeklampsie

Optimalizácii výberu darcov

• Výber darcov vajíčok/spermií HLA-C1/C1 pre príjemkyne s KIR AA môže zvýšiť úspešnosť otehotnenia v dôsledku zamedzenia negatívnej interakcie KIR AA - HLA-C2

Kontroverzia a technické obmedzenia

Aj napriek tomu, že väčšina štúdií podporuje testovanie a klinické využitie KIR AA – HLA-C systému, existuje niekoľko oblastí, ktoré si zasluhujú ďalšie objasnenie:

• Neexistuje jasná zhoda na počte alel HLA-C2, ktoré môžu spôsobiť klinicky významné negatívne dopady interakcie s KIR AA

• Diskutuje sa rôzny dopad vplyvu materského / otcovského HLA-C2 na výsledky tehotenstva

• Niektoré štúdie ukazujú, že pacientky s KIR AA môžu otehotnieť s embryom HLA-C2 aj bez klinického zásahu

• Efekt negatívnej interakcie KIR AA – HLA-C2 je výraznejší v európskych populáciách než v ázijských

• Súčasné testy nedokážu hodnotiť funkčnú expresiu jednotlivých KIR receptorov

• Sú popísané ďalšie ovplyvňujúce faktory ako napr.: signálne dráhy IL-15 a TGF-β môžu ovplyvňovať aktiváciu KIR receptorov

Testovanie KIR a HLA-C ponúka sľubný nástroj pre identifikáciu IVF párov so zvýšeným rizikom zlyhania implantácie a tehotenských komplikácií, najmä ak je prítomný materský haplotyp KIR AA a fetálny HLA-C2. Aj keď dôkazy podporujú jeho klinickú významnosť, je potrebný ďalší výskum k objasneniu mechanizmu interakcie a optimalizácie využitia v personalizovanej reprodukčnej medicíne.

V súvislosti s touto témou v súčasnosti navrhujeme internú štúdiu priamo na pracovisku Repromedy, ktorá má za cieľ popísať početnosť materského haplotypu KIR AA a fetálneho génu HLA-C2 u párov s opakovanými potratmi a neúspechmi implantácie po transfere euploidného embrya. Výsledky sa môžu porovnať s kontrolnou skupinou, v ktorej transfer embrya viedol k bezproblémovému priebehu tehotenstva.